遺伝性大腸腫瘍の分子標的治療を開発するペプチド創薬のParabilis Medicines、FAP患者でポリープ減少を示す初期臨床データを発表

Parabilis Medicinesは、家族性大腸腺腫症であるFAP患者において、同社の主力開発候補zolucatetideがポリープ負荷を減らす可能性を示す初期の臨床および前臨床データを発表しました。今回の発表は、International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumoursの会合で行われたもので、zolucatetideがβ-cateninとTCFの相互作用を直接阻害する初めてかつ唯一の候補薬である点が強調されています。Parabilis Medicinesは、これを通じて、これまで創薬が難しいと考えられてきた標的に対する新たな治療法を示そうとしています。

進行中のPhase 1/2試験では、FAPと関連するdesmoid tumorを有する患者1例において、zolucatetide投与開始から60週後にduodenal polyposisの有意な改善が確認されました。治療前の約2年前の評価と比べて、ポリープの数と大きさの大幅な減少が認められ、Spigelman stage IIからstage Iへの改善に一致する結果だったとされています。加えて、この患者ではdesmoid tumorの直径が52.2％減少しました。これまでのところ、治療に関連する重篤な有害事象や治療中止は報告されていません。前臨床試験でも、APC変異を持つ腫瘍細胞においてβ-cateninの転写活性が用量依存的に抑制され、FAPのマウスモデルでポリープ形成が減少したことが確認されました。しかもその効果は、現在進行中の臨床試験で用いられている曝露量に関連する範囲で観察されています。Parabilis Medicinesは、これらの結果から、β-cateninを直接阻害することがFAPに対する疾患修飾型アプローチになり得るとみています。

Parabilis MedicinesのChairman、CEO兼PresidentであるMathai Mammenは、FAP患者は生涯にわたり厳格な経過観察を受け、多くの場合は予防的な結腸切除を必要とする一方で、現在承認された治療薬は存在しないと述べています。そのうえで、FAPにおける腫瘍形成の主要因であるβ-cateninを直接阻害することで、疾患の根本に介入できる可能性があるとし、ポリープ管理にとどまらず、病気の進行そのものを変える治療を目指していると説明しています。FAPは、米国で推定34,000人に影響するとされる希少な遺伝性疾患で、APC遺伝子の生殖細胞系列における機能喪失変異によって引き起こされます。その結果、Wnt/β-cateninシグナルが持続的に活性化し、数百から数千の前がん性大腸腺腫が形成され、治療しなければほぼ確実に大腸がんへ進行するとされています。管理には若年時の予防的結腸切除が必要になることが多いものの、この手術ではduodenal polyposisやrectal polyposis、時にdesmoid tumorなど、Wnt経路に起因する他の症状を防ぐことはできません。こうした背景から、疾患の分子ドライバーを直接標的とする全身治療へのニーズが高まっています。

Parabilis Medicinesは、Wnt/β-catenin経路がFAPだけでなく、多くの希少および一般的な固形がんに共通する重要な発がんドライバーである点にも注目しています。この経路は毎年数百万件のがん症例に関与しているとされますが、特にその下流で重要な役割を果たすβ-cateninとTCF転写因子の相互作用は、これまで直接阻害が難しい、いわゆるundruggableな標的と見なされてきました。zolucatetideはその領域に挑む候補薬として位置づけられています。同剤はFAP以外にも、さまざまなWnt/β-catenin駆動型腫瘍で評価が進められています。初期臨床データでは、desmoid tumor、adamantinomatous craniopharyngioma、hepatocellular carcinomaなどで単剤活性が示されており、特にdesmoid tumorでは昨年末にFDAからFast Track Designationを取得しています。また、microsatellite-stable colorectal cancerのような生物学的に複雑ながんに対しては、合理的な併用療法の検討も支持するデータが得られているとしています。Parabilis Medicinesは、これまでに150人超へ投与された進行中のPhase 1/2試験から、2026年に追加データを公表する予定です。

Parabilis Medicinesについて
Parabilis Medicinesは、長年にわたり創薬が難しいとされてきた高インパクトなタンパク質標的を開拓することに取り組む臨床段階のバイオ医薬企業です。独自のデータ、研究基盤、AIおよび物理ベースのアルゴリズムを活用し、細胞内タンパク質に作用できる安定化alpha-helical peptideであるHelicons™を開発しています。Cambridge, Mass.に本社を置き、希少がんと一般的ながんの両方を対象に、複数のfirst-in-class候補を進めています。主力候補であるzolucatetideは、β-cateninとTCF転写因子群の相互作用を直接阻害する初の薬剤候補であり、colorectal cancer、desmoid tumors、その他のWnt/β-catenin駆動型腫瘍での応用が期待されています。