腎疾患に対する経口精密医薬を開発するBioTechのMaze Therapeutics、Phase 2 HORIZON試験で有望な結果を発表

Maze Therapeuticsは、腎疾患および代謝疾患向けの小分子精密医薬を開発する臨床段階のバイオ医薬企業として、APOL1-mediated kidney disease（AMKD）を対象とする経口APOL1阻害薬MZE829のPhase 2 HORIZON試験で良好なトップライン結果を発表しました。MZE829は、APOL1を二重機序で阻害する小分子候補で、今回の結果は広範なAMKD患者群における初の臨床的なproof-of-conceptを示すものだと同社は位置づけています。発表によると、MZE829の投与を受けた広範なAMKD患者では、12週時点で尿中アルブミン/クレアチニン比（uACR）で評価した蛋白尿が平均35.6％減少しました。また、評価対象患者の50％が30％を超えるuACR低下を達成しました。Maze Therapeuticsは、この結果を臨床的に意味のある改善とみており、今後もHORIZON試験の組み入れを継続し、MZE829をピボタル試験へ進める方針です。

HORIZON試験は、APOL1高リスク遺伝子型を持つ広範なAMKD患者を対象にしたPhase 2のオープンラベル・バスケット試験です。対象には、糖尿病を伴う患者と伴わない患者の両方が含まれ、さらに重度のfocal segmental glomerulosclerosis（FSGS）を持つ非糖尿病患者も組み入れられました。主要評価項目は安全性と忍容性で、副次評価項目には薬物動態とuACRによる蛋白尿低下が含まれています。患者はMZE829投与前に少なくとも8週間、慢性腎疾患に対する既存治療を安定的に受けている必要があり、その背景治療にはSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬も含まれていました。今回のトップライン解析では15人が安全性解析に組み入れられ、そのうち12人が有効性評価の対象となりました。登録患者の多くはベースライン時点でサブネフローゼ範囲にあり、10人はuACRが300から1,000 mg/gの範囲でした。全登録患者のうち8人は糖尿病を伴わないAMKDで、そのうち5人は生検でFSGSが確認されていました。残る7人は糖尿病を伴うAMKDでした。

サブグループ別では、FSGS患者で平均61.8％のuACR低下がみられ、糖尿病を伴わないAMKD患者では平均48.6％の低下が確認されました。糖尿病を伴うAMKD患者では、プロトコルに沿って評価可能だった5人のうち2人が30％以上のuACR低下を達成しました。全体として蛋白尿の低下は12週間の治療期間を通じて観察されており、MZE829の効果が時間経過の中でも一貫して現れたことが示されました。安全性面では、MZE829は評価したすべての用量で良好に忍容されました。重篤な有害事象や重度の治療関連有害事象は報告されていません。安全性評価対象15人の中で最も多かった治療関連有害事象は、頭痛と下痢がそれぞれ2件でした。また、12週訪問の直前に軽度の悪心により1人が早期中止となりました。

Maze TherapeuticsのR&D President兼Chief Medical OfficerであるHarold Bernsteinは、MZE829はpodocyteにおけるpore formationとchannel functionの両方を独自に阻害するよう設計されており、AMKDの根本原因を狙う経口精密医薬だと説明しています。また、同社独自のCompassプラットフォームから得られた遺伝学データも踏まえると、この二重機序アプローチはAMKD患者における大きなアンメットニーズに応えられる可能性があると述べています。Mazeは今後、規制当局や主要な科学的リーダーと協議し、AMKD患者向けピボタルプログラムの方向性を詰めていく考えです。

King’s College Hospitalのconsultant nephrologistであり、HORIZON steering committee memberでもあるKate Bramhamは、AMKDは米国だけでも100万人超に影響する可能性がある大きなアンメットメディカルニーズを持つ慢性腎疾患の一群だと指摘しています。APOL1リスク変異を持つ患者は、非APOL1の慢性腎疾患患者より平均で10年早く透析に至るとされ、既存治療を受けても末期腎不全へ急速に進行することが知られています。同氏は、30％のuACR低下は末期腎不全への進行を約10年遅らせることと強く相関する、臨床的に意味のある基準として広く認識されていると述べています。

今回の結果を受け、Maze TherapeuticsはMZE829を同社パイプラインの中心資産として一段と前に進める構えです。市場では糖尿病患者群でのばらつきなどを巡る議論も出ていますが、平均35.6％のuACR低下やFSGSでの強い反応は、MZE829が差別化された候補となり得る可能性を示したとして注目されています。

Maze Therapeuticsについて
Maze Therapeuticsは、ヒト遺伝学の力を活用して、腎疾患および代謝疾患向けの新規小分子精密医薬を開発する臨床段階のバイオ医薬企業です。Compassプラットフォームを基盤に、遺伝学的に検証された標的を見いだし、first-in-classまたはbest-in-classの可能性を持つ小分子プログラムの創出と開発を進めています。主力パイプラインには、AMKD向けPhase 2開発中のMZE829と、PKUおよびCKDを対象にPhase 2入りを目指すSLC6A19阻害薬MZE782があります。Maze TherapeuticsはSouth San Franciscoに本社を置いています。